Biomarcadores: cómo medir los problemas de TDP-43

Los biomarcadores cumplen distintas funciones: diagnóstica (¿tiene esta persona patología TDP-43?), de interacción con la diana / farmacodinámica (¿modificó el fármaco su diana?), pronóstica (¿a qué velocidad progresará?) y, posiblemente, de criterio de valoración sustituto para la aprobación regulatoria. Los marcadores de pérdida de función de TDP-43, como los neoepítopos crípticos, se propusieron expresamente para facilitar el reclutamiento y medir la interacción con la diana^[1]. Revisiones recientes resumen el panorama de biomarcadores en fluidos en la ELA^[2][3].

STMN2 y UNC13A: la inclusión de exones crípticos en STMN2 (poliadenilación prematura, transcrito truncado)^[5][6] y en UNC13A (degradación mediada por codones sin sentido)^[7][8] se demostró en tejido post mortem y en neuronas; se miden sobre todo como ARN en tejido y también son dianas terapéuticas. Péptidos crípticos: Seddighi et al. combinaron secuenciación de ARN y proteómica (espectrometría de masas) en neuronas humanas sin TDP-43, hallaron 65 péptidos de 12 exones crípticos y detectaron 18 péptidos de novo de 13 genes en el LCR de pacientes con ELA/DFT^[9]. HDGFL2: Irwin et al. desarrollaron un anticuerpo monoclonal contra el neoepítopo críptico de HDGFL2; sus niveles en LCR eran mayores en la ELA-DFT familiar y la ELA esporádica que en controles, aumentaban antes que el NfL en la enfermedad familiar, eran detectables en sangre y se correlacionaban con el LCR^[1]. Otro grupo (Citrano et al., oct. 2026) desarrolló nuevos inmunoensayos anti-HDGFL2-CE y relacionó sus niveles cerebrales con la patología TDP-43, un inicio más temprano y menor supervivencia en la DLFT-TDP^[10].

El NfL puede medirse en LCR y sangre con inmunoensayos sensibles y está elevado en muchos trastornos neurológicos^[11]. En 2023 la FDA concedió la aprobación acelerada de tofersen para la ELA por SOD1 basándose en la reducción del NfL plasmático como criterio sustituto razonablemente probable de predecir beneficio^[12]. Muchos ensayos sobre TDP-43 (p. ej., QRL-201, VTx-002, NUZ-001) incluyen NfL o pNfH como resultados (vea las terapias). Revisiones recientes tratan el NfL junto con marcadores más nuevos^[3].

Dellarole et al. (2025) detectaron actividad de siembra de TDP-43 en el LCR del 67 % de los pacientes sintomáticos con DFT/ELA genética ligada a TDP-43 (GRN, C9orf72), con una especificidad del 93 %, y en casi la mitad de los portadores presintomáticos, sobre todo de GRN^[13]. Borberg et al. (2026) describieron un SAA digital que cuenta agregados individuales de TDP-43 en el LCR y hallaron concentraciones de semillas elevadas en la DLFT-TDP que se correlacionaban con la gravedad^[14]. La TDP-43 fosforilada (pS409/410) es la forma patológica clásica observada en la autopsia^[15].

Butt et al. (2026) aislaron vesículas derivadas de astrocitos de sangre y plasma en tres cohortes; el cociente pTDP-43/CD81 en vesículas plasmáticas distinguió la ELA de controles sanos con un AUC medio de 0,89 (sensibilidad 87 %, especificidad 89 %). Los autores señalan que falta estudiar la especificidad frente a enfermedades que imitan la ELA y la relación con la progresión^[16].

AC Immune comunicó resultados preliminares de fase 1 de ACI-19626 que muestran mayor captación en el cerebro de personas con ELA (comunicado de la empresa, aún sin revisión por pares)^[17]. Xia et al. (2026) describieron el desarrollo de otro trazador candidato, [18F]JNJ-TDP43-1^[18].