Seguimiento de la investigación sobre TDP-43

Traducido del inglés; la versión en inglés es la que prevalece. English

TDP-43, explicada — y lo que se está probando contra ella

Un seguimiento sereno y con fuentes de la investigación sobre TDP-43, la proteína que falla en casi todos los casos de ELA (esclerosis lateral amiotrófica). Primero en lenguaje sencillo; la ciencia, a un toque.

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Neurona sanaDos paneles. Izquierda, una neurona sana: muchas moléculas de TDP-43 dentro del núcleo unidas a cadenas de ARN, algunas atravesando los poros nucleares y unas pocas en el citoplasma. Derecha, una neurona en la ELA: el núcleo casi sin TDP-43, grandes agregados irregulares de TDP-43 fosforilada en el citoplasma y un recuadro que muestra el ARN de STMN2 o UNC13A con un exón críptico añadido, lo que reduce la proteína.Neurona sanaARN de STMN2 / UNC13A→ proteína normal
  • Núcleo
  • poro nuclear
  • TDP-43
  • ARN
TDP-43 permanece en el núcleo y ayuda a procesar el ARN.
En la ELADos paneles. Izquierda, una neurona sana: muchas moléculas de TDP-43 dentro del núcleo unidas a cadenas de ARN, algunas atravesando los poros nucleares y unas pocas en el citoplasma. Derecha, una neurona en la ELA: el núcleo casi sin TDP-43, grandes agregados irregulares de TDP-43 fosforilada en el citoplasma y un recuadro que muestra el ARN de STMN2 o UNC13A con un exón críptico añadido, lo que reduce la proteína.En la ELAPPPARN de STMN2 / UNC13Aexón críptico→ menos proteína
  • sin TDP-43
  • agregados de TDP-43
  • P = fosforilada
  • TDP-43
TDP-43 sale del núcleo y forma agregados; el ARN se empalma mal.

¿Qué es TDP-43?

TDP-43 es una proteína que sus células fabrican a partir de un gen llamado TARDBP[1]. Normalmente se encuentra en el núcleo de la célula (su centro de control), donde se une al ARN —las copias de trabajo de los genes— y ayuda a editarlo correctamente.

En la ELA, TDP-43 sale del núcleo y se agrupa en el resto de la célula. Esto se descubrió en 2006[2]. Estos agregados se encuentran en aproximadamente el 97 % de las personas con ELA y en alrededor del 45 % de las personas con demencia frontotemporal (DFT)[3]. Esto incluye a la mayoría de las personas con ELA sin causa genética conocida.

Así que hay dos problemas: los agregados pueden ser tóxicos y el núcleo pierde la labor de edición de TDP-43. Cuando esa edición se detiene, algunos genes incorporan fragmentos erróneos llamados exones crípticos[4]. Dos ejemplos importantes:

Como estos fragmentos erróneos aparecen solo cuando TDP-43 no funciona, los investigadores los usan como biomarcadores (señales medibles) y como dianas terapéuticas: varios fármacos en ensayo intentan restablecer STMN2 o UNC13A.

En profundidad: los detalles moleculares
Hand-drawn sketch of TDP-43: a small head domain, two RNA-binding loops holding an RNA strand, and a wiggly tail head (NTD)RRM1RRM2tailRNA
Las partes de TDP-43: un dominio N-terminal (NTD), dos motivos de unión al ARN (RRM1, RRM2) y una cola C-terminal desordenada donde se sitúan la mayoría de las mutaciones de ELA. Esquema simplificado, no a escala.

TDP-43 (proteína de unión al ADN TAR de 43 kDa) es una ribonucleoproteína nuclear heterogénea de 414 aminoácidos codificada por TARDBP en el cromosoma 1[1]. Tiene un dominio N-terminal que se autoasocia, dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM1, RRM2) que se unen a ARN rico en UG y un dominio C-terminal de baja complejidad (tipo prion) donde se concentran la mayoría de las mutaciones patogénicas[9].

En la ELA/DLFT-TDP, TDP-43 se pierde del núcleo y forma inclusiones citoplasmáticas hiperfosforiladas, ubiquitinadas y fragmentadas en fragmentos C-terminales[2]. Las mutaciones dominantes en TARDBP causan una pequeña fracción de la ELA familiar[9], lo que demuestra que la disfunción de TDP-43 puede ser causal y no solo un epifenómeno.

La pérdida de TDP-43 nuclear desreprime exones crípticos poco conservados[4]. En STMN2, un exón críptico en el intrón 1 con un sitio de poliadenilación prematuro produce un transcrito truncado y pérdida de estatmina-2[5][6]. En UNC13A, la inclusión del exón críptico desencadena la degradación del ARNm mediada por codones sin sentido; SNP de riesgo de ELA/DFT en el mismo intrón potencian la inclusión[7][8]. Hay oligonucleótidos antisentido que bloquean estos sitios de empalme crípticos en ensayos clínicos (vea las terapias).

Las cifras «~97 % de la ELA / ~45 % de la DFT» son estimaciones basadas en autopsias resumidas por Ling, Polymenidou y Cleveland (2013)[3]. Las excepciones incluyen la ELA asociada a SOD1 y FUS, que suele carecer de inclusiones de TDP-43.

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Fuentes

  1. NCBI Gene: TARDBP (Gene ID 23435)
  2. Neumann et al., Science 2006 (PMID 17023659)
  3. Ling, Polymenidou & Cleveland, Neuron 2013 (PMID 23931993)
  4. Ling et al., Science 2015 (PMID 26250685)
  5. Klim et al., Nat Neurosci 2019 (PMID 30643292)
  6. Melamed et al., Nat Neurosci 2019 (PMID 30643298)
  7. Ma et al., Nature 2022 (PMID 35197626)
  8. Brown et al., Nature 2022 (PMID 35197628)
  9. Sreedharan et al., Science 2008 (PMID 18309045)